Archivos Mensuales: noviembre 2007

Von Hippel Lindau

¿Qué es el síndrome de Von Hippel Lindau?

La enfermedad de Von Hippel Lindau es una enfermedad rara, hereditaria y multisistémica, caracterizada por el desarrollo, en edades tempranas, de tumores en diferentes localizaciones: oculares, renales, de glándulas suprarrenales, páncreas y sistema nervioso central (sistema formado por el encéfalo y la médula espinal).

Fue descrita por primera vez, en 1895, por Eugene von Hippel, quien describió, que los angiomas (tumor caracterizado por la hiperplasia, desarrollo excesivo de los tejidos, del tejido vascular sanguíneo) de retina eran hereditarios y posteriormente Arvin Lindau, en 1926, sospechó que estos tumores formaban parte de una lesión más amplia del sistema nervioso central. Durante las primeras décadas del siglo XX se describieron familias cuyos afectados no sólo presentaban angiomas en la retina o el sistema nervioso central sino, además, quistes (saco cerrado debajo de la piel que puede contener un contenido líquido o semisólido) y tumores de órganos viscerales, incluyendo riñones, glándulas adrenales, páncreas y epidídimo (conjunto de vasos seminales situados por encima del testículo). Estos tumores incluyen específicamente carcinoma renal de células claras, cistoadenomas pancreáticos, tumores en los islotes pancreáticos y feocromocitomas.

En 1964 Melmon y Rosen acuñaron el término Von Hippel Lindau y propusieron una definición diagnóstica de esta enfermedad que es la siguiente: un hemangioblastoma asociado con un tumor visceral típico, o un hemangioblastoma o tumor característico vinculado con una historia familiar de Von Hippel-Lindau.

Se estima una prevalencia (número de casos de una enfermedad en una población) de 1/35.000 habitantes. Casi todos los casos se presentan antes de los 65 años, aunque la enfermedad suele diagnosticarse a una edad promedio de 26 años.

La enfermedad de Von Hippel Lindau se debe a un defecto genético. El gen Von Hippel Lindau normal actúa como “gen tumor supresor”, cuya función es suprimir la formación de tumores. Para que se forme un tumor, ambas copias del gen, una del padre y una de la madre, deben inactivarse. En un individuo que no padece la alteración hereditaria en el gen Von Hippel Lindau, es necesario que ambas copias muten para que se forme un tumor, debido a la desactivación del gen Von Hippel Lindau. En el caso de personas que heredan una copia defectuosa del gen, sólo basta desactivar la copia restante para que se forme el tumor. Por ello los tumores se forman antes y en más órganos que en las personas normales, ya que todas las células del organismo del individuo tienen una copia alterada del gen desde el nacimiento.

Los afectados presentan uno o varios tumores característicos, y/o una historia familiar concomitante. Aunque los miembros de un grupo familiar pueden desarrollar un patrón similar de tumores, la expresión de la enfermedad es característicamente variable en cada caso. Así, los parientes en primer grado pueden desarrollar tumores en diferentes órganos, en número y agresividad diversa y con complicaciones diferentes para tumores por otra parte similares. Pocos pacientes desarrollan la gama completa de manifestaciones posibles y cerca del 50% de los afectados presenta sólo una manifestación de Von Hippel Lindau. Numerosos afectados no desarrollan expresiones de la enfermedad hasta una edad avanzada.

La manifestación inicial más frecuente es la angiomatosis en la retina y los hemangioblastomas en el cerebelo, apareciendo posteriormente tumores en cerebro, médula espinal, feocromocitoma en las glándulas suprarrenales, cistoadenoma seroso microquístico en el páncreas y carcinomas de células renales. También han sido descritas lesiones angiomatosas en hígado, riñón, páncreas, pulmón, piel y epidídimo.

Síntomas

La enfermedad de Von Hippel Lindau se clasifica en dos tipos en función de la presencia o ausencia de feocromocitomas:

1.- tipo 1: aquellos que no presentan feocromocitomas, suponen alrededor del 80% de los casos.

2.- tipo 2 con presencia de feocromocitomas, aproximadamente un 20% de los casos, de peor pronóstico que los de tipo 1.

– tipo 2A caracterizado por la ausencia de carcinomas de células renales y quistes pancreáticos.

– tipo 2B con presencia de carcinomas de células renales y quistes pancreáticos, que constituye el grupo con mayor mortalidad y peor pronostico.

La enfermedad de Von Hippel Lindau presenta una gran variabilidad clínica y los síntomas dependen del tamaño y de la localización de los tumores. Así:

Las angiomatosis en la retina pueden causar desprendimiento de retina hemorragias y eventualmente ceguera.

Los hemangioblastomas del sistema nervioso central producen síntomas diversos como: cefalea (dolores de cabeza), inestabilidad de la marcha, vómitos, alteraciones del equilibrio y debilidad en extremidades superiores e inferiores.

Los feocromocitomas pueden ser asintomáticos o producir una gran variedad de síntomas, siendo los más frecuentes: jaquecas, sudoración, palpitaciones con o sin taquicardia (latido anormalmente rápido del corazón), nerviosismo, pérdida de peso, dolores abdominales y torácicos, náuseas, vómitos, astenia (debilitación del estado general), hipertensión arterial, hipotensión ortostática (disminución notable de la presión arterial en la posición vertical, que puede acompañarse de vértigo y lipotimia), hiperhidrosis (sudoración excesiva) y arritmias (latido irregular del corazón). Otros síntomas menos comunes son: alteraciones visuales, disnea (dificultad en la respiración), parestesias (sensación anormal de los sentidos o de la sensibilidad), poliuria (secreción y emisión extremadamente abundante de orina), polidipsia (sed excesiva), mareos, crisis tipo “gran mal” (variedad de epilepsia caracterizada por crisis que atacan de golpe a todo el cuerpo, con pérdida de conocimiento, caída y trastornos motores, generalmente contracturas y sacudidas rítmicas) aparente, palidez, bradicardia (latido cardíaco inusualmente lento), hematuria (presencia de sangre en la orina) indolora, disartria (dificultad para articular palabras) y temblor.

La enfermedad presenta un amplio espectro de severidad clínica, siendo el carcinoma renal de células claras y el hemangioblastoma de cerebelo, médula espinal o tronco del encéfalo las causas de muerte en la mayoría de los casos.

Diagnóstico

El diagnóstico de sospecha de la enfermedad de Von Hippel Lindau se basa en la clínica y los antecedentes familiares y se confirma mediante estudio molecular.

La gran variedad de síntomas en los afectados dificulta el diagnóstico y cada manifestación posible de la enfermedad se detecta de manera diferente. Si el historial familiar del paciente muestra casos que permitan suponer la presencia de Von Hippel Lindau es importante iniciar los exámenes antes de la aparición de síntomas.

Se recomienda que se inicien los exámenes en niños no mayores de 6 años, empleando técnicas indoloras que no requieran radiación ni inyección de contrastes. No deben faltar exploraciones oculares y físicas, con especial atención a la tensión arterial y a la evaluación neurológica. Entre los 10 y 12 años se iniciarán exploraciones cerebrales, mediante escáner y resonancia magnética nuclear, estudios ecográficos de abdomen y determinaciones analíticas de laboratorio.

Numerosos casos demuestran que los afectados suelen vivir más tiempo y con mejor calidad de vida si mantienen una vigilancia constante y se someten a los exámenes con regularidad.

El diagnóstico diferencial hay que realizarlo fundamentalmente con la neoplasia endocrina múltiple en la que se presentan feocromocitomas acompañados de diversos tumores, pero la historia familiar de estos pacientes muestra invariablemente la presencia de cáncer medular de tiroides, lo que no ocurre con los pacientes de Von Hippel Lindau.

Tratamiento

Actualmente se considera que el tratamiento más eficaz es la prevención de complicaciones relacionadas con crecimientos tumorales. Este enfoque precisa de un diagnóstico presintomático y un seguimiento periódico a lo largo de la vida, realizado por un equipo multidisciplinario.

El tratamiento puede incluir:

1.- Información genética.

2.- Terapia con láser de los angiomas de retina.

3.- Resección quirúrgica de hemangioblastomas en el sistema nervioso central.

4.- Resección de tumores sólidos y quistes renales.

5.- Seguimiento médico y resección quirúrgica de feocromocitomas, tumores de los islotes pancreáticos o adenocarcinomas del páncreas.

6.- Tratamiento médico de estados de depresión, ansiedad y angustia, deficiencias renales, sordera, ceguera o déficits neurológicos.

La enfermedad de Von Hippel Lindau se hereda como un rasgo genético autosómico dominante, habiéndose identificado el defecto genético en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25-26).

Hematuria Familiar Benigna

¿Qué es la Hematuria Familiar Benigna?

La hematuria familiar benigna es una enfermedad nefrológica rara, caracterizada por la presencia de microhematuria (presencia de sangre en la orina, que sólo se detecta con un microscopio) de buen pronóstico, sin nefropatía (término general de la enfermedad del riñón) ni sordera.

La causa de la hematuria (presencia de sangre en la orina) se localiza en el glomérulo renal, clasificándose por tanto dentro de las hematurias de causa glomerular. Al estudiar al microscopio electrónico las membranas basales de estos glomérulos, aparentemente normales, se observa un adelgazamiento de las mismas, permitiendo el paso de hematíes o eritrocitos (glóbulos rojos de la sangre) a orina. Este hecho la diferencia del síndrome de Alport en el que las membranas basales glomerulares muestran un aspecto laminar o agrietado, a pesar de lo cual algunos autores la consideran una variante del mismo. Se puede observar incluso ruptura de la membrana basal con aposición de un podocito (célula que emite prolongaciones primarias de las que emergen otras finas secundarias terminando en unos ensanchamientos o pedicelos que se entremezclan con los de otros podocitos formando un forro a los capilares) y, en los grupos de más edad, puede haber aumento de matriz y células mesangiales (células renales en forma estrellada con citoplasma claro).

Síntomas

La enfermedad se manifiesta por una microhematuria persistente sin proteinuria (niveles altos de proteínas en orina) no asociada a insuficiencia (fracaso funcional) renal ni sordera, siendo muy parecida al síndrome de Alport en sus etapas iniciales.

Diagnóstico

El diagnóstico de esta enfermedad debe hacerse por exclusión y no está indicada la biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) renal. Ya que la hematuria es de tipo microscópico o levemente apreciable, se suele detectar de forma accidental, pero deberá ser confirmada mediante la realización de un sedimento urinario. Será necesario también un estudio básico que incluya: hemograma (resultado del estudio cualitativo y cuantitativo de los elementos formes de la sangre),bioquímica de sangre y orina, urocultivo (siembra de un medio de cultivo con un pequeña cantidad de orina), se debe descartar calciuria (niveles altos de calcio en orina) y uricosuria (niveles altos de ácido úrico en orina) y se deben realizar estudios de imagen tales como radiografía abdominal y ecografía. En el caso de que todo sea normal estaremos ante una hematuria aislada. Si se encuentran eritrocitos dismórficos (dismorfismo es la forma defectuosa de un aparato u órgano) y familiares afectados, lo más probable es que se trate de una hematuria familiar benigna.

Tratamiento

La enfermedad no precisa tratamiento médico. El pronóstico es muy benigno y no evoluciona hacia insuficiencia renal.

Se hereda como un rasgo genético autosómico dominante.

Papillon Lefevre

¿Qué es el Síndrome de Papillon Léfèvre?

El síndrome de Papillon Léfèvre es una enfermedad hereditaria extremadamente rara caracterizada por hiperqueratosis (hipertrofia, desarrollo exagerado, de la capa córnea de la piel) de las palmas y las plantas, acompañada de enfermedad periodontal (término general para enfermedades de las encías) precoz, hiperhidrosis (sudoración excesiva) y caries dental.

Fue descrita por primera vez en 1924 por Papillon y Léfèvre.

Su incidencia se estima en 1-3 casos por millón de habitantes; aparece con igual frecuencia en hombres que en mujeres; asociándose a consanguinidad en la tercera parte de los casos; empeorando las lesiones durante el invierno.

Se desconoce la etiología del síndrome de Papillon Léfèvre; se ha demostrado que la quimiotaxis (propiedad de ser atraído o rechazado por algunas sustancias del protoplasma celular) de los neutrófilos (un tipo de células blancas de la sangre) y su migración espontánea están deprimidas, lo que parece sugerir que los neutrófilos puedan intervenir en la causa de la destrucción periodontal.

La bacteria que con mayor frecuencia es responsable de las caries a cualquier edad es Actinomices actinomicetemcomitans seguida en la dentición primaria de: Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Porfiromonas gingivalis, Precotella intermedia y en la dentición permanente de: Bacteroides gracilis, E. corrodens y F. nucleatum.

Síntomas

Las manifestaciones clínicas suelen comenzar alrededor de los tres meses de edad.

Se distinguen dos formas clínicas según cual sea el síntoma inicial, si bien con mucha frecuencia aparecen formas solapadas:

a.- Forma que debuta con hiperqueratosis palmo-plantar: se caracteriza por prurito (picor), enrojecimiento, descamación, grietas y formación de fisuras profundas y dolorosas. Se localiza principalmente en las plantas aunque puede aparecer también en rodillas, codos, muñecas, tendón de Aquiles, tobillos, párpados, mejillas, comisura labial y espalda.

b.- Forma que debuta con periodontosis (destrucción de causa desconocida de la región que rodea a un diente): se caracteriza por infecciones bucales de repetición y abscesos (colección de material purulento) dentales con fuerte halitosis (mal aliento), úlceras (lesión circunscrita en forma de cráter que afecta a la piel o las mucosas producida por la necrosis asociada a algunos procesos inflamatorios, infecciosos o malignos), eritema (enrojecimiento con inflamación persistente de la piel) y sangrado de las encías, con supuración y pérdida prematura de los dientes: los dientes primarios o “dientes de leche” se caen entre los 3 y 4 años y los dientes permanentes entre 12 y 14 años.

Las dos formas del síndrome de Papillon Léfèvre se acompañan de infecciones de repetición en piel y órganos internos, que son más graves en la infancia disminuyendo de severidad con la edad.

Puede acompañarse de hiperhidrosis, hiperpigmentación de las zonas afectadas, calcificaciones en la duramadre (una de las membranas que envuelven la médula espinal y el cerebro) y otras zonas cerebrales, aracnodactilia (manos y pies anormalmente estrechos con dedos largos), retraso de la edad ósea, osteoporosis (desmineralización esquelética generalizada) y retraso mental.

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Diagnóstico

El diagnóstico es fundamentalmente clínico. Las radiografías de la boca permiten visualizar importante pérdida ósea de la mandíbula con formación de bolsas en posición vertical.

La biopsia (operación que consiste en extirpar en el individuo vivo un fragmento de órgano o de tumor con objeto de someterlo a examen microscópico) de encías demuestra inflamación crónica del tejido gingival, con infiltración de células gigantes, destrucción de las capas epiteliales y degeneración de las fibras periodontales.

La biopsia de dientes libres de caries, demuestra agregación linfocitaria en pulpa y ausencia de destrucción de odontoblastos, con reabsorción del cemento principalmente en la parte media y apical de la raíz.

La biopsia de piel demuestra paraqueratosis, acantosis e infiltrado inflamatorio liquenoide.

Cuando se produce el drenaje espontáneo de abscesos hepáticos, pulmonares, o renales a la cavidad abdominal, pueden ser causa de muerte.

Tratamiento

Los cuidados y la higiene bucal mejoran las condiciones periodontológicas, también se ha propuesto el uso de antibióticos y extracción de la dentición primaria; los implantes dentales ayudan a mejorar la calidad de vida.

El tratamiento con emolientes y agentes queratolíticos ayuda temporalmente a mejorar los síntomas cutáneos. Los retinoides tienen un efecto beneficioso en las lesiones cutáneas, pero no en las periodontales y no se han observado complicaciones severas o efectos colaterales con su uso continuo.

El síndrome de Papillon Léfèvre se hereda como un rasgo genético autosómico recesivo. Se ha asociado este síndrome con mutaciones en el brazo largo del cromosoma 11 (11q) y en los cromosomas 12 y 17 que producen la citoqueratina.